[Applied Clinical Trials] A Team Approach 1 팀 접근

 

How independent endpoint assessment committees can overcome imaging limitations.

어떻게 독립적인 평가변수 평가 위원회가 한계를 그리는 것을 극복할 수 있을까.

Publish date: May 1, 2010
By:  Richard Walovitch, John Tomera

Historically, the endpoint gold standard for demonstrating clinical benefit in oncology drug trials has been and still is overall survival (OS). From the FDA perspective, OS provides the most objective and comprehensive means of evaluation, but the analysis is not without its drawbacks.

 역사적으로, 종양학 약물 시험에서의 임상적인 이득을 입증하려는 종점 골드 표준은 여전히 전반적인 생존(Overall Survival, OS)이었다. FDA의 관점에서, OS는 가장 객관적이고 평가의 종합적인 의미를 제공하지만, 그 분석에 있어 그것의 단점이 없는 것은 아니다.

Because evaluation of OS requires large patient numbers and much longer follow-up compared with other endpoints, data receipt is delayed. Trials based primarily on survival are therefore always more expensive and time consuming, and FDA approval takes longer than when based on studies using other accepted primary efficacy endpoints, such as time to progression (TTP) or objective response rate (ORR). Plus, overall survival may be confounded by subsequent therapies, unlike endpoints such as TTP or ORR, which are often used as surrogates for OS in patients with solid tumors.

 왜냐하면 OS의 평가는 많은 환자 수와 다른 종점, 지연되는 데이터 수령과 비교되는 긴 후속 결과를 필요로하기 때문이다. 생존에 처음으로 기초를 둔 시험은 그렇기에 언제나 더 비싸고 시간소모적이며, FDA 승인은 수락된 처음 효능 평가변수를 쓴 연구를 기본으로 두었을 때, 예를 들어 무악화기간(TTP)이나 목표 응답률(ORR)같은 것은 더 오래 걸린다. 게다가, 전반적인 생존률이 종종 고형 종양을 가진 환자들 내에서 OS를 위한 대용으로 쓰이는 TTP나 ORR같은 평가변수와는 다르게 차후의 치료법에 의해 틀렸음이 인정될 수있다.

 These tumor assessment endpoints are less expensive and much more time effective than OS, and are, therefore, an attractive alternative for demonstrating efficacy. Because they are based on subjective evaluations (i.e., clinical or radiological observations), however, they are also less objective than overall survival and must be used in accordance with strict quality control measures to ensure validity.

 이러한 종양 사정 평가변수들은 더 저렴하고 OS보다 더 시간 효과적이며, 그러므로 효력을 보여주는데 있어서 매력적인 대안일 수 있다. 왜냐하면 그것들은 주관적인 평가를 기초로 하기 때문이다.(즉 임상적이거나 방사선학적 관찰들), 그러나 그들은 또한 전반적인 생존률과, 유효성을 확실히 하기 위한 엄격한 품질 관리 방법과 함께한 인가에서 쓰여야만 하는데 있어 더 적게 객관적이다.

Specifically, certain design features can be incorporated into a clinical trial to minimize bias and increase precision and accuracy of potentially subjective observer-dependent assessments. To increase uniformity of efficacy endpoints based on tumor assessments, sponsors and CROs must pay special attention to the blinding of patient data. Accordingly, the use of central (external) review committees is recommended, because without independent central review, bias stemming from the sponsor or study monitor's familiarity with particular patients may influence endpoint assessments. Moreover, the FDA can and will question the validity of the conclusions drawn if stringent processes are not put in place to reduce the potential for bias.

 특히, 특별 설계 기능은 편향을 최소화 하고 정확성과 임상시험과 잠재적으로 주관적인 관찰자 의존 평가의 정확성을 올리기 위한 임상시험으로 통합될 수 있다. 종양 사정에 기초를 둔 효력 평가변수의 균등성을 상승시키기 위해서는, 스폰서와 CRO 업체들은 환자 데이터의 좋은 결과에 특별한 관심을 가져야 한다. 따라서, 중앙(외부) 검토 위원회의 사용은 추천 되어지는 것으로, 독립적인 중심 리뷰없이는 평가변수 사정에 영향을 미칠지도 모르는 특정 환자와 연결된 스폰서나 연구 관찰자로부터의 편향이 있기 때문이다. 게다가, FDA는 만약 엄중한 과정들이 편향에 대한 가능성을 줄이기 위한 것을 갖추지 않았다면, 결론을 내린 것의 타당성에 대해 물을 수 있다.

Reducing bias  편견 줄이기

Efforts to encourage uniform interpretation of endpoint data among assessors and to minimize assessment variability across the study should be part of the study design prior to patient enrollment. A good example of a design intended to reduce variability of endpoint assessments is a double-blind read with adjudication. By this process, radiological images are initially assessed by multiple, often two, independent blinded reviewers. If the reviewers disagree, then a third adjudicating assessment (i.e., a tie-breaker) is made by an additional reviewer who may or may not be blinded to prior assessments. To further minimize variability, all independent reviewers should be uniformly trained and periodically tested to evaluate intra- and inter-reader variability.

 사정하는 사람들 사이에서 평가변수 데이터의 한결같은 해석을 장려하기 위함과 연구 전체에 걸쳐 사정의 다양성을 최소화하기 위한 노력들은 환자 등록에 앞서 연구 설계의 부분이 되어야 한다. 평가변수 사정의 다양성을 줄이려고 하는 설계의 좋은 예는 판결로 두번 이중맹검된 것이어야 한다. 이 과정으로, 방사선 사진은 다수나, 종종 둘, 독립적인 블라인드 검토자에 의해 처음으로 사정된다. 만약 검토자가 동의하지 않는 경우에는 다음에 세번째로 심사를 내리는 사정(즉, 타이 브레이커)이 최초의 사정에 블라인드 했거나 하지 않은 부가적인 검토자에 의해 만들어진다. 추가적인 다양성을 최소화하기 위해, 모든 독립적인 검토자들은 균일하게 훈련되어야 하고 내부와 상호간 리더 다양성을 평가하기 위해 정기적으로 테스트를 받아야 한다.



Implementation of double-blind read with adjudication in Phase III oncology trials became more widespread in the late '90s based, in large part, on the need for accurate, unbiased radiological assessment in patients with solid tumors. This need arose partly because of the addition of Subpart H to new drug approval regulations promulgated in 1992, which allowed for accelerated drug approval using surrogate endpoints involving radiological assessment of tumor sizing. By the end of the millennium, however, it had become apparent that although endpoints such as ORR can support regulatory approval in select solid tumors, relief of tumor-related symptoms and drug toxicity should also be considered when making approval decisions.

 종양학 임상시험 3상의 심사와 함께 한 이중맹검의 판독의 이행은 고형 종양 환자들의 좀 더 정확하고, 편견 없는 방사선 사정에서 90년대 후반에 이르러 더욱 더 광범위해졌다. 이러한 필요성은 부분적으로 1992년 반포된, 종양 크기에 대한 방사선학적인 사정을 수반하는 대체적인 평가변수를 쓰는 신약승인 규칙부터 서브파트 H의 부가적인 사항때문에 더 커졌다. 2000년대 말에 이르러, 그러나, 고형 종양의 선택에서 규제 승인을 지지할 수 있는 ORR같은 평가변수나 종양과 관련된 증상의 완화와 약의 독성도 승인 결정을 할 때 고려되어야 하는데도 불구하고 더욱 더 명백해졌다.

Moving into the 21st century, solid tumor trials started using independent endpoint assessment committees (EACs) that used the data from the independent imaging assessment committee in conjunction with information from sites. Although these endpoint assessment and adjudication committees use a combination of independent blinded imaging data and site data, their goals and processes are the same as the independent imaging assessment committee, and their determination of response is often positioned as the primary efficacy result of a Phase III trial.

 21세기가 되면서, 고형 종양 임상시험은 여러 장소로부터의 정보와 함께 결합 내에서 독립적인 이미징 사정 위원회의 데이터를 사용한 독립적인 평가변수 사정 위원회(Endpoint Assessment Committees, EACs)를 시작했다. 이러한 평가변수 사정과 판결 위원회가 독립적으로 맹검된 이미징 데이터와 사이트 데이터의 조합을 사용하는 것에도 불구하고, 그들의 목표와 과정은 독립적인 이미징 사정 위원회와 같고, 그들의 반응의 종료는 종종 3상 임상시험의 최초 효과 결과처럼 배치되곤 한다.



This is particularly important because tumor response alone is not always sufficient data for regulatory review. The FDA and other regulatory agencies are looking increasingly to a more objective and encompassing view of the drug's effect, and the use of the EAC offers an evaluation of this efficacy. Data for regulatory submission is not only comprised of bias-free tumor assessment with standardized quantification (e.g., WHO or RECIST criteria), but must also include clinical and pathology data to confirm the radiological analysis.

 이것은 특히 중요한데, 종양의 단독 반응은 규제 보고서를 위한 충분한 데이터가 언제나 되지는 않기 때문이다. FDA와 다른 규제 기관들은 점점 갈 수록 약의 효능에 대한 객관적이며 아우르는 더 많은 관점을 찾고 있고, EAC의 사용은 이 효능의 평가를 제공한다. 규제 제출을 위한 데이터는 오직 규격화된 수량화(예, WHO나 RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 기준)와 함께한 편향적이지 않은 종양 사정을 구성하지 않을 뿐 아니라, 또한 방사선학적 분석을 확정하기 위한 임상적 평기적 데이터도 포함해야만 한다.



Not only do EACs reduce physician bias (blinded reviews coupled with off-site specialists serve to eliminate the potential for prior knowledge of the status of the patient) but they also help to overcome the limitations inherent in imaging that may make precise diagnosis difficult. Especially valuable for subjective endpoints, they provide a far more complete method for determining total tumor and drug effect when a complicated definition of efficacy is required.

 EAC가 내과 의사의 편향을 줄일 뿐 아니라(환자의 상태에 대한 최초의 지식을 위한 가능성을 제거하기 위해 떨어진 곳의 전문가들을 제공하는 것을 결합한 맹검된 리뷰들) 그들은 정확한 진달을 어렵게 만들 수 있는 이미징에서 내재하는 제약을 극복하는 것을 돕기도 한다. 특히 주관적인 평가변수를 위한 가치는, 그것들은 효능의 복잡한 정의가 필요할 때 그들은 전체 암과 약 효과를 위한 더 많은 완성된 방법들을 제공한다. 



Still relatively novel, EACs are most prevalent in oncology trials, although the FDA's push toward more robust and definitive datasets for regulatory approval means that they will become important to all therapeutic areas in the future.

 아직도 비교적 새로운 이슈로, EAC는 종양학 임상시험에서 가장 일반적이다. 규제 승인을 위한 더 튼튼하고 확실한 데이터 세트를 향한 FDA의 압력은 미래에 모든 치료적인 영역에서 중요해질 것일 것이라는 것을 의미하는데도 불구하고 말이다.

Current FDA efforts to draft guidance documents for EACs closely resemble those for cancer endpoints in clinical trials, including survival, tumor response, response duration, relief of symptoms, or composite clinical benefit endpoints. The FDA has intended to develop the series of guidances on oncology endpoints through a process that includes public workshops and discussions before its Oncologic Drugs Advisory Committee, and each subsequent guidance is to focus on endpoints for specific cancer types to support drug approval or labeling claims.

 최근의 FDA의 EAC를 위한 지도안을 선발하려는 노력은 생존, 종양 반응, 반응 기간, 증상의 완화나 임상 이득(?!) 평가변수의 조합을 포함한 임상시험에서의 암 평가변수를 위한 것들과 딱 닮았다. FDA는 공식적인 워크샵과 항암제 자문위원회 전의 논이와 각각 그 이후의 지시는 약 승인이나 주장에 대한 라벨링을 지지하려는 특정 암 유형을 위한 평가변수에 중심을 두는 과정을 통해 종양학 평가변수의 지시의 연속 과정을 향상시키기 위해 의도하고 있다.



Building the EAC   EAC 설립

For oncology trials, the EAC is defined by the oncologist(s), who utilizes data beyond radiology images, including clinical data, pathology results, and other physical measurements (e.g., skin lesions for cutaneous lymphoma, etc.) to more holistically determine the disease status of the patient. Specifically, board-certified oncologists are required, but it is also often of value to have radiology and pathology representation on the committee. All members must be trained under an EAC chair to minimize variability among assessments and to determine the different roles each clinical specialist plays in them.

 종양학 임상시험을 위해, EAC는 더 많은 전체론적 의학으로서 환자의 병 상태를 결정하기 위한 임상적 데이터, 병리 결과와 다른 신체적 측정(예, 피부 림프 종양에서의 피부 병변 등)을 포함하는 방사선 이미지 이상에서 데이터를 활용하는 종양학자들에 의해 정의되었다. 구체적으로 말하면, 인정을 받은 종양학자가 필요하지만, 위원회에서 방사선학적이고 병리학적인 소견을 가지는 것의 중요성 또한 종종 필요하다. 모든 구성원들은 사정들 간의 다양성을 최소화 하고 각 임상 전문가들이 그들 안에서 움직이는 다양한 역할을 결정하기 위해 EAC 의장 아래서 훈련 받아야만 한다.



The EAC chair should be a member of the committee and will be the point of authority for determining information needed for assessment (i.e., adverse events, histology, calibrated photos, magnetic resonance imaging, etc.). They should work with the imaging CRO, sponsor, FDA, and radiologist to design the EAC charter, which is essential to ensuring unbiased assessment of all clinical outcomes. Specifically, this responsibility includes development of a decision algorithm for response assessment and determination of work load and time estimates for all committee members. Once the charter and training and testing programs have been designed, full training commences and the program is put into operation.

EAC 의장은 위원회의 구성원이어야만 하고 사정(즉, 부작용, 조직학, 사진 보정(?!), 자기 공명 영상 등)을 위해 정보를 정하기 위한 권한의 관점이 될 필요가 있다. 그들은 이미징 CRO, 스폰서, FDA와모든 임상적 결과의 비편향적인 사정을 보장하는데 필수적인 EAC 헌장을 설계하기 위한 방사선학자와 일해야 한다. 특별히, 이 책임은 일의 양과 모든 위원회 구성월을 위한 시간 추산의 결정과 반응 사정을 위한 결정 알고리즘의 발전을 포함한다. 일단 헌장과 훈련, 테스트 프로그램은 설계되어야 하고, 모든 훈련 시작과 프로그램은 작업에 더해야 한다.

Objectivity of the earlier mentioned guidances and workshops is especially critical in fields in which endpoints are determined by clinical or radiological examinations, rather than by predefined laboratory measurements. This is where an independent EAC can be invaluable. Through a charter, EACs can facilitate an unbiased assessment of clinical outcomes in a multicenter Phase III oncology trial to enable a uniform, controlled-assessment process that is independent of the sponsor. Most importantly, the endpoint assessment and adjudication committee charter enables objectivity of endpoint assessment and approximates the critical review that the FDA might impose on clinical endpoint data. The endpoint assessment and adjudication committee charter should be reviewed rigorously in consultation with the FDA, resulting in a charter that may prove to be a useful example in generating independent assessment of pivotal clinical outcomes.^1-7

조기에 언급된 지시와 워크샵의 객관성은 특별히 미리 정의된 실험실 측정보다 임상적이나 방사선학적 검진에 의해 정해진 평가변수의 분야는 비판적이다. 이것은 독립적인 EAC가 무가치해질 수 있는 부분이다. 헌장을 통해, EAC는 형식과 스폰서가 독립적인 조절된 사정 과정을 가능하게 하는 다기관 3상 종양학 임상시험 비편향적인 사정을 가능하게 할 수 있다. 가장 중요한 것은, 평가변수 사정과 판결 위원회 헌장은 평가변수 사정의 객관성을 가능하게 하고 FDA가 임상적 평가변수 데이터를 이용할수도 있는 비판적인 보고서에 접근하게 한다. 평가변수 사정과 판결 위원회의 헌장은 FDA와의 상의 안에서 철저히 검토되어야 하고, 중심축이 되는 임상적 결과의 독립적인 사정을 만들어내는 유용한 예로 밝혀질 수 있는 헌장으로 나타나야 한다.



출처 : http://appliedclinicaltrialsonline.findpharma.com/appliedclinicaltrials/Therapeutics/A-Team-Approach/ArticleStandard/Article/detail/668740?contextCategoryId=35495

 


너무 어렵고 하면서도 무슨 말인지 모르겠다. ㅠㅠ  임상시험을 더 알고 해야겠다는 생각이 든다;;