전임상, 임상관련 전문용어 (약어)

SOP (표준업무지침서, Standard Operating Procedure)

정의: 하나의 기관(병원)내에서 이루어지는 임상시험의 전 과정을 표준화하기 위해 만들어진 지침
특정 업무를 표준화된 방법에 따라 일관되게 실시할 목적으로 해당 절차 및 수행방법 등 을 상세하게 기술한 문서

중요성: SOP가 갖추어지고 적용된다는 것은 해당기관에서 진행하는 임상시험들이 일관성 있는 기준에 의해 시행되고 있다는 의미임

내용: 피보험자의 모집, 인원, 시험수행, 보고서 작성 등 모든 세부 분야에 걸친 지침

국내외 현황

IRB(임상시험심사위원회)에 대한 SOP는 국내 병원들에 모두 갖추어져 있으나 임상시험 전반에 걸친 SOP를 작성, 적용하고 있는 병원은 3~4개 병원(서울대학교 병원, 삼성의료원, 서울아산병원 등) 정도이다.



IND (임상시험계획승인제도, Investigational New Drug Application)

정의: 신약 후보 물질을 사람에게 최초로 투여하는 시험을 허가할 것인지를 결정하기 위해 비 임상 시험 자료를 심사하는 제도

내용: 임상시험용 의약품 허가를 받기 위하여 동물시험까지의 전임상자료와 임상시험계획서를
취합하여 승인·신청하는 절차 등을 정한 규정
우리나라의 경우 임상시험용 의약품 허가제도와 유사하다.
임상시험용 의약품의 허가신청시 자료제출 범위



NDA(신약승인제도, New Drug Approval)

정의: IND 허가를 받은 신물질들의 임상시험이 종료될 때 식약청이 제약기업에서 제출한 모든 전임상, 임상 시험 자료를 검토하여 최종 시판허가 여부를결정하는 과정

중요성: 모든 임상시험의 최종목적은 시판허가를 받는 것이며, 임상시험이 좋은 결과가 나왔다고
해도 이를 제대로 평가해 줄 전문가가 있어야 의미를 가질수 있다

국내외 현황

현재 식약청에는 임상전문가 (임상의사로서 임상시험자료를 검토할 수 있는 인력)가 전무하여 NDA를 선진국 수준으로 심의하는 것
미국 FDA에서는 400여명의 임상의사들이 NDA 심의에 참여하며, 대만, 호주 등의 의사 들로 구성된 별도의 자문기구를 구성 운영하고 있다. 우리나라는 ‘중앙약사심의위원회’를 두어 유사한 역할을 시도하고 있으나 회의나 수준은 전문적 심의와 거리가 있다.



IRB(임상시험심사위원회, Institutional Review Board)

정의: 임상시험을 하는 병원에서 연구계획서 또는 변경계획서, 피보험자로부터 서면동의를 얻 기 위해 사용하는 방법이나 제공되는 정보를 검토하고 지속적으로 이를 확인함으로써 임 상시험에 참여하는 피험자의 권리, 안전, 복지를 보호하기 위해 시험기관 내에 독립적으 로 설치하는 상설위원회

중요성: 임상시험의 윤리성을 보장하기 위한 가장 기본적이고 필수적인 기구
 
내용: 위원회를 통과한 계획서를 다시 식약청에서 심사하여 임상시험 실시 허가함
병원의 의사인 교수 이외에도 기관에 소속되지 않은 제3자인 종교인, 철학자, 변호사 등 도 참여하여 임상시험 계획서의 윤리적 타당성을 매월 1~2회 열리는 회의로 심의

국내외 현황

국내는 대학병원급에만 IRB가 있다. 생명윤리법 발효 후, 병원마다 ‘생명윤리위원회’라는 조직의 법제화로 유전자 연구 등 윤 리성 심의를 하여 IRB의 업무와 중첩되는 실정이다. 외국에는 소규모의 병원이나 CRO 내부의 병원 등에서 임상시험 계획서를 심의해주기 위한 기업형 IRB가 있다.



ICH (임상시험 국제표준화작업, International Conference on Harmonization)

정의: 나라마다 다른 임상시험 및 신약허가 관련 볍령들로 인해 의약품의 수출임에 있어서 불 필요한 임상시험의 반복과 시간의 낭비에 따라 이를 해결하기 위해 전 세계적으로 동일한 기준에 의한 신약허가를 지향하기 위하여 미국, 유럽, 일본의 기업과 정부의 허가기관이 1990년부터 지속적인 협의를 통해 만든 공통된 가이드라인

신약의 연구 및 개발과제에 있어서 수행되는 시험의 중복 및 기술적 무역장벽을 제거하 기 위하여 유럽공동체, 일본, 미국의 규제당국과 세 지역의 제약산업체 전문가가 의약품 등록의 과학적, 기술적 관점을 토론하고 기술적 요구사항을 합의하는 협의체

중요성: 전 세계의 신약개발이 공통된 기준에 의해 이루어지고, 허가된 신약에 대한 국가간의 장벽을 없앤다는 의미다. 한국의 임상시험 자료들이 유럽이나 미국에서 곧바로 인정된다는 것은 아니다.

국내 현황

식약청의 임상시험 관리기준은 ICH의 협의 내용을 따르는 방향으로 개정.



GLP (비임상시험관리기준, Good Laboratory Practice)

정의: 개발된 신물질의 유효성 평가를 위한 임상시험에 앞서 의약품 안전성 여부를 시험하는 것

내용: 개발된 신물질에 대하여 실험동물을 사용으로 일반독성, 특수독성 등을 실시해야 하므로
이들 독성시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 연구인력, 실험시설 및 장비, 시험방법 등 전과정에 관련되는 모든 사항을 조직적, 체계적으로 관리하는 규정



GCP (임상시험관리기준, Good Clinical Practice)

정의: 임상시험에 참여하는 피험자의 권리와 안전을 보호하고 임상시험과정과 결과의 과학적 타당성, 정확성, 신뢰성을 얻기 위해 임상시험에 관계하는자(의사, 약사, 의료기관, 제약 회사 등)가 준수하여야 할 기본적인 사항을 정한 기준

내용: 임상시험의 윤리성과 과학성을 보장하기 위해 임상시험의 계획, 시행, 모니터링, 점검, 자료의 기록 및 분석, 임상시험결과보고서 작성 등에 관해 정해 놓은 기준



GMP (우수의약품등제조및품질관리기준, Good Manufacturing Practice)

정의: 품질이 보증된 우수의약품 등을 제조하기 위한 기준으로 제조소의 구조설비를 비롯한 원 료의 구입, 보관, 제조, 포장 및 출하에 이르기까지의 전 공정에 걸친 제조 및 품질관리에 관한 조직적이고 체계적인 규정이다.



GSP (우수의약품유통관리기준, Good Supplying Practice)

정의: 의약품의 유통과정에서 안전성과 유효성이 보장될 수 있도록 하기 위하여 의약품 도매상
의 시설 및 취급에 관한 상항을 정한 기준



임상 4상 (Phase Ⅳ, Post Marketing Clinical Study)

정의: 신약 시판 후 진행되는 제반 임상시험으로서, 마케팅 목적의 임상시험과 유효성이나
부작용 집중조사를 위한 후기 3상 또는 새로운 적응증 탐색 시험



PMS (시판후 약물사용성적조사, Post Market Surveillance)

정의: 신약 시판 허가 후 예기치 못한 부작용이나 효고 등을 추적하기 위하 역학 연구

중요성: 신판 개시된 신약에서 발생빈도가 낮으면서 치명적인 부작요이 있는 경우 이를 신속히 파악하여 국민 건강 보호와 기업의 더 큰 손실을 줄일 수 있는 대책 마련이 가능

내용: 신약 시판 허가까지의 임상시험대상에서 제외된 환자군에서 해당의약품의 안전성,유효성 및 장기 사용시의 안전성, 유효성 확인을 위하여 의약품 제조업자(수입자를 포 함한다)가 그 품목에 관한 정보를 의사, 치과의사, 한의사 또는 약사나 문헌, 학회 등으 로부터 수집, 평가, 분석함


CRO (임상시험대행기관, Contract Research Organization)

정의: 임상시험과 관련된 의뢰자의 임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위하여 의뢰자 로부터 계약에 의해 위임받은 개인이나 기관

중요성: CRO의 전문 서비스의 활성화에 따른 전문적 노하우에 바탕을 둔 가격경쟁력, 효율적인
임상진행을 통한 신약개발 시간단축 등의 효과

국내 현황

국내에는 현재 10여개의 CRO가 활동중이다.

- 임상관련 CRO : 솔로몬메디컬리서치, 시믹 코리아, 퀸 타일즈 코리아, 이매진, C&R, Research, DreamCIS, Lifecord-westat, Apex Korea

- 전임상관련 CRO : 바이오톡스텍, 켐온




CIB (임상시험자료집, Clinical Investigator's Brochure)


정의: 임상시험에 사용되는 의약품의 임상 및 비임상 정보를 임상연구자가 잘 알 수 있도록 그 약의 개발과 관련한 모든 정보를 제공하는 편집물



CRA (Clinical Research associates)

정의: 제약기업에서 임상시험의 전반적인 management를 하는 담당자



CRF (증례기록서, Case Report Form)

정의: 임상시험에서 피험자의 임상시험 수행의 모든 정보를 기록한 일종의 환자 차트와 비슷 함
개개 피험자별로 계획서에서 규정한 정보를 기록하여 의뢰자에게 전달될 수 있도록 서 식화된 인쇄물 또는 전자 문서



GRP (우수의약품심사기준, Good Regulatory Practice)

정의: 의약품 인허가 심의를 과학적인 기준에 의해 투명하게 진행하고 그 과정을 공개하는 취지에서 미국 FDA에서 1995년부터 진행되어온 허가 심의 개선작업



임상시험 (Clinical trial/study)

정의: 임상시험에 사용되는 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동,
약력, 약리, 임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구



다기관임상시험 (Multicenter trial)

정의: 하나의 임상시험계획서에 따라 두 개 기관 이상의 시험기관에서 수행되는 임상시험



임상시험계획서 (Clinical Trial (Protocol)

정의: 해당 임상시험의 배경이나 학문적 근거를 제공하기 위해 임상시험의 목적, 연구 방 법론, 통계학적 측면, 관련 조직 등이 기술된 문서



AE (이상반응, Adverse Event)

정의: 임상시험에 사용되는 의약품을 투여 받은 피험자에서 발생한, 바람직하지 않고 의도 되지 않은 증후(Sign, 예 : 실험실적 검사치의 이상), 증상(Symptom), 질병을 말하며, 해당 임상시험에 사용된 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다



ADR (이상약물반응, Adverse Drug Reaction)

정의: 임상 시험에 사용되는 의약품의 임의의 용량에서 발생한 이상반응



임상시험계획서(IND, Investigational New Drug)

IND (임상시험계획승인제도, Investigational New Drug Application)

정의: 신약 후보 물질을 사람에게 최초로 투여하는 시험을 허가할 것인지를 결정하기 위해 비 임상 시험 자료를 심사하는 제도

내용: 임상시험용 의약품 허가를 받기 위하여 동물시험까지의 전임상자료와 임상시험계획서를
취합하여 승인·신청하는 절차 등을 정한 규정

우리나라의 경우 임상시험용 의약품 허가제도와 유사
임상시험용 의약품의 허가신청시 자료제출 범위



임상실험과정을 통한 신약개발과정

신약 개발을 위해서는 인체에 신약 후보가 되는 약물을 직접 투여해 보는 임상시험이 필수적이다. 임상에 앞서 화학실험이나 동물에 투여해 문제가 없는지를 알아보는 것은 임상 시험 '전의 시험'이란 의미에서 '전임상 시험'이란 말을 사용한다. 하지만 최근에는 임상을 하면서 전임상에 해당되는 동물시험, 시험실내(In vitro) 시험을 함께 진행하기도 해서 '비임상'이라는 단어를 쓰는 곳도 있다.

우선 전임상은 실험실적인 시험, 동물시험 등을 통해 약품의 안전성에 문제가 없고 어떤 증상에 효과가 있는지를 알아보는 일이다.여기서 그 약물이 안전하면서도 약효가 있다는 것이 입증되면 임상시험계획서(IND, Investigational New Drug) 서류를 제출하게 된다. 식약청이 임상시험계획서에 대해 승인을 해주면 임상시험이 시작되는데, 임상은 크게 1상ㆍ2상ㆍ3상ㆍ4상으로 분류한다.



임상 1상~3상

처음으로 인체에 약품을 투여하는 임상 1상은 약품의 안전성에 중점을 둔다. 건강한 피험자(보통 건강한 성인 남자 20~80명 정도가 대상)에 투여해 대사, 배설 과정에서 전임상에서 미쳐 발견하지 못한 독성이 있는지 여부를 관찰한다.

임상 2상은 1상보다는 더 많은 100여명 정도(일반 약제의 경우)가 참여한다. 1상보다 약물의 투여량도 늘어나는데, 최적의 용법과 용량을 결정하는 단계이다. 과량 투여시의 독성에 대한 관찰과 환자들에게 전임상에서와 같은 효능이 있는지를 확인한다.

임상 3상은 유용성이 포인트다. 2상 결과 가장 효과적이라고 생각되는 용량, 용법대로 다수의 환자들에 약품을 투여, 약품의 안전성 및 유효성에 대해 관찰하는 단계이다. 3상은 1상과 2상에서 안전성에 대한 자료가 어느 정도 확보됐기 때문에 효능 효과에 무게가 다소 더 실린다. 2상 보다 환자의 수를 늘려 안전성과 유효성을 함께 관찰하게 된다.

여기까지 안전성, 유효성 테스트를 통과했다면 3상 임상시험에 대한 결과 보고와 함께 NDA(New Drug Application) 서류를 식약청에 제출합니다. 여기가 시판허가를 받기 위한 신약개발의 마지막 관문이다. 식약청은 임상에 관련한 서류를 검토해 안전성에 문제가 없고 효과가 있는 신약이라고 판단되면 시판 허가를 승인한다.



시판 후 테스트

하지만 여기가 끝이 아니다. 신약은 시판과 동시에 PMS(Post Marketing Surveillance)가 진행되는데, 재심사 보고서는 세계 최초 신약인 경우 6년에 3000개의 사례를, 그 외 신약인 경우 4년에 600사례를 제출한다.
식약청은 이를 재심사한 결과와 함께 기존 시판 허가 사항에 대한 내용을 검토한다. 만일 안전성과 유효성에 크게 문제가 있다고 판단될 경우 시판 허가가 취소되거나 영업정지 처분을 받게 될 수도 있다. 재심사 기간까지는 식약청이 신약에 대한 감시를 하는 기간이라고 생각하고 안심할 수 없다. 재심사 결과가 통보된 신약은 이제 식약청의 감시에서 자유로워진다. 중대한 약물 유해반응이 발생하는 경우라면 물론 식약청에 보고해야 할 책임이 있다.

변형된 임상 1~상그런데 일부 회사들의 신약 후보 물질은 이런 단계를 거치지 않고 지름길을 택하기도 한다. 1상에서 3상으로 바로 건너뛰거나 1상 후 2/3상을 동시에 실시하는 경우다. '1상→3상'은 1상 시험에서 안전성이 확인된 뒤 식약청이 용법. 용량을 설정할 필요가 없다고 판단한 경우이다.

일반 제네릭이나 화합물 신약이 1, 2, 3상의 정도를 걷는 경우가 많은데 비해 일부 바이오 신약이 이런 길을 택한다. 자가 세포치료제가 대표적이다. 환자 자신에서 유래된 세포를 투여하는 것이기 때문에 안전성면에서 문제가 덜하다는 것이다.

'1상→2/3상'은 동물시험의 효능. 효과 및 용법. 용량을 확신하는 경우이다. 환자수를 단계적으로 늘리지 않고 한 번에 다수의 환자에 임상을 바로 진행하는 것이다. 드물지만 2상까지 진행한 뒤 '판매 후 허가임상'을 실시하는 사례도 있다. 안전성에 대해 정말로 확증적인 근거가 있을 때거나 다른 치료방법이 없는 항암제의 경우가 해당된다.
한편 천연물신약의 경우에는 2상 후 3상을 면제받고 바로 판매가 가능하다. 천연물신약연구개발촉진법에 의해 천연신약은 일반 신약보다 허가 기준이 까다롭지 않기 때문이다.



출처 : 메디버

우연히 찾게 된 자료인데 핵심만 짚어서 잘 정리된 것 같아서 가져왔다. 다만 05년에 작성된 자료라서 약간 달라진 내용도 있고 내가 교육받았던 내용과 다른 내용도 꽤 되는 것 같다.

CRA는 꼭 제약회사가 아니라도 CRO 업체에도 있는데 말이다.

다른 건 차지하더라도, GCP와 SOP는 정말 별표 열 개가 필요할 정도다. 포인트를 짚어서 잘 외워둬야 한다. GCP와 더불어 GLP, GMP도 같이 알아두면 좋다. 그렇지만 이렇게까지 깊게 물어보는 경우는 없는 것 같다.
(신입 지원자라면)

1상에서 4상까지 차이점이 무엇인지도 알아두면 좋은데 그게 다 어려운 말로 써있어서 의미를 파악하기가 어려운 것 같다. 나중에 또 따로 포스팅을 해 봐야겠다.

이번에 알게 된 것은 CRO 중 전임상시험을 하는 경우도 있다는 것이다.